Sie entspringt in den Radstädter Tauern in dem Bundesland Salzburg. Von dort fließt sie in einem in der Eiszeit entstandenen Tal an der Grenze zwischen den Nördlichen Kalkalpen und der Zentralalpen in östlicher Richtung durch die Steiermark und passiert das Dachsteinmassiv auf der Südseite. Zwischen Admont und Hieflau durchbricht sie in einer etwa 15 km langen Schlucht, dem so genannten Gesäuse, den Kalkalpenstock der Ennstaler Alpen. Danach biegt sie nach Norden ab, und erreicht an der Einmündung des Laußabachs das Bundesland Oberösterreich. Nördlich von Steyr bildet sie die Grenze zwischen Oberösterreich und Niederösterreich (früher auch Österreich ob der Enns und Österreich unter der Enns). Schließlich mündet sie bei Mauthausen und der Stadt Enns in die Donau.

Die Enns ist ein typischer Wildwasserfluss und hat mit über 6 Tausend km² das fünftgrößte Einzugsgebiet Österreichs. An der Mündung beträgt die durchschnittliche Wasserführung 201 m³ pro Sekunde.

Mitte des 19. Jahrhunderts wurde begonnen, durch Kanalisierung auf der rund 70 km langen Strecke zwischen Weißenbach und dem Gesäuse land- und forstwirtschaftliche Nutzflächen zu erhalten.

Insgesamt wurden an der Enns 10 Kraftwerke mit einer Gesamtleistung von 345 MW durch die Ennskraftwerke AG errichtet.

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Große Zuflüsse sind die Palten , die Salza und die Steyr.

Durch das obere Ennstal verläuft eine wichtige Transitstraße von Deutschland nach Slowenien. Im Abschnitt zwischen Hieflau und Enns verläuft die sog. "Eisenstraße ", entlang der der Erztransport vom steirischen Erzberg in die Stahlhütte in Linz erfolgt.